MENA Newswire 、サンフランシスコ：スタンフォード大学の研究者らは、老化した関節組織の修復方法と、世界中で数百万人が罹患している変性疾患である変形性関節症に伴う根本的な損傷への対処法の理解において、大きな進歩となる可能性のある新たな研究結果を報告した。昨年末にサイエンス誌に掲載されたこの研究では、老化プロセスに関連するタンパク質を阻害することで、動物モデルにおいて軟骨の再生が促進され、ヒトの組織サンプルにおいても測定可能な効果が示された。
最も一般的な関節炎である変形性関節症は、関節軟骨（関節における骨のクッションとなる滑らかな組織）の破壊によって引き起こされます。この軟骨の摩耗は、痛み、こわばり、可動性の低下を引き起こします。現在の臨床治療は、症状の緩和、理学療法、そして重症例では外科的な関節置換術に重点を置いています。現在まで、軟骨の損失そのものを回復させる薬理学的治療法は承認されていません。
スタンフォード大学が主導した研究では、15-ヒドロキシプロスタグランジン脱水素酵素（15-PGDH）と呼ばれるタンパク質が特定されました。このタンパク質は加齢とともに関節軟骨で増加し、体内の自然な修復機構を阻害すると考えられています。研究チームは、高齢マウスを用いた実験で、15-PGDHの低分子阻害剤を投与しました。投与後、加齢とともに薄くなっていた軟骨は厚くなり、軟骨の完全性を維持する上で重要な細胞外マトリックス成分の発現増加など、より健康な組織に関連する構造マーカーが示されました。
自然に老化した軟骨に見られる効果に加えて、この阻害剤は、一般的なスポーツ関連の損傷を模倣するように設計された外科的に誘発された膝損傷を負った若いマウスでも試験されました。これらのモデルにおいて、この治療は、通常損傷後に生じる関節組織の変形性関節症様変化の発現を抑制しました。 研究チームは、治療を受けた動物は、未治療の対照群と比較して関節構造の改善を示したと報告しました。
本研究で特定されたメカニズムは、関節への新たな細胞の導入に依存していません。 研究者らは、既存の軟骨細胞（いわゆる「軟骨細胞」）における遺伝子発現の変化を観察し、これらの細胞が軟骨の維持と修復に関連するプロファイルへと変化していくことを明らかにしました。実験室での分析では、15-PGDHを高レベルで発現する細胞集団の減少と、関節における低摩擦面を形成する軟骨である硝子軟骨に不可欠なII型コラーゲンやその他の成分の産生に関連する遺伝子を発現する細胞の増加が示されました。
研究者らは、15-PGDH阻害剤を、膝関節全置換術を受けた患者から採取したヒト軟骨組織にも適用した。in vitroで1週間処理した後、これらの組織サンプルは、未処理サンプルと比較して、劣化マーカーの減少と新しい軟骨の形成の証拠を示した。研究者らは、処理した組織では、より若々しい軟骨構成への移行に一致する遺伝子発現の変化が見られたと報告した。
軟骨再生の実験的証拠
本研究で使用された低分子化合物は、加齢に伴う筋力低下を対象とした初期臨床試験で既に評価されており、健康な被験者において安全性と生物学的活性が確認されています。これらの試験は軟骨を対象とした研究とは別ですが、この化合物群の初期安全性データを提供しています。
Science誌に掲載された論文の著者らは、15-PGDHを「ゲロザイム」と名付けた酵素群の一部であると説明しました。ゲロザイムは加齢とともに存在量が増加し、複数の組織における再生能力の低下に寄与する可能性のあるタンパク質です。同研究グループによる以前の研究では、15-PGDHが筋肉やその他の臓器の再生プロセスを阻害する可能性があることが示唆されています。今回の研究は、これらの知見を、自己修復能力が限られていると長らく考えられてきた関節軟骨にも拡張しています。
この研究では、阻害剤の全身投与と膝関節への直接注射の両方について詳細に検討しました。高齢マウスでは、全身投与により関節面全体にわたって軟骨の厚さが均一に増加しました。損傷モデルでは、局所投与により、組織学的評価に基づき、損傷のない動物の関節面に近い関節面が観察されました。研究者らは、再生軟骨は、機械的に劣り、関節の荷重負荷に適さない線維軟骨ではなく、硝子軟骨の特徴を有すると特徴付けました。
関連する臨床評価からの安全性データ
研究著者らは、この阻害剤で処理した軟骨では、ルブリシンや主要構造タンパク質など、正常な関節機能に中心的な役割を果たす分子のシグナルが上昇したと指摘している。これらのマーカーは、組織の機械的ストレス耐性と滑らかな関節面の維持に寄与するため、軟骨の健康状態を示す指標として研究で一般的に評価されている。
この科学論文には、スタンフォード大学医学部および協力機関からの複数の研究者が名を連ねています。この研究は、症状管理の域を超え、変形性関節疾患の根底にある生物学的プロセスの理解と調節を目指す、筋骨格科学の潮流に沿ったものです。また、加齢によって不可逆的に損なわれたと考えられていた組織の機能を回復させる可能性のある分子標的の特定を目指す、老化研究における幅広い取り組みにも貢献するものです。
この研究成果は、幹細胞移植やスキャフォールディングに依存しない軟骨修復のための詳細な分子標的と明確なメカニズムを提示しているため、整形外科および生物医学研究コミュニティから注目を集めています。多くの前臨床研究の進歩と同様に、コアチーム以外の研究者は、この研究結果が効果的な治療法につながるかどうかを判断するには、ヒトを対象とした対照臨床試験を含むさらなる研究が必要であると警告しています。臨床開発の道筋には、規制当局の審査と、本研究の対象となる変形性関節症患者における安全性と有効性の実証が必要です。
スタンフォード大学の研究が老化した関節軟骨を回復させる経路を示したという記事が、 Emirat Echoに最初に掲載されました。